Abstract

Introduzione

Metodi

Strategia di ricerca e selezione dello studio

Criteri di selezione

Estrazione dei dati

Valutazione della qualità

Sintesi dei dati

Risultati

Rischio di bias

Discussioni

Abstract

Il consumo di latte e latticini è stato associato ad un aumento del rischio di cancro alla prostata; tuttavia, sono state osservate delle discrepanze in letteratura. Questa prima rassegna di review sistematiche e meta-analisi è stata condotta con l’obiettivo principale di raccogliere ed esaminare le prove generate fino ad oggi relative al consumo di latte e di prodotti lattiero-caseari e al rischio di sviluppo di un cancro alla prostata e di mortalità per questa neoplasia. È stata condotta una ricerca sistematica in MEDLINE, EMBASE, nel Cochrane Central Register of Controlled Trials, nel Cochrane Database of Systematic Reviews ed in Web of Science (dalla loro creazione fino al 30 aprile 2018). I criteri di inclusione erano i seguenti: uomini adulti, meta-analisi di studi longitudinali, consumo di prodotti lattiero-caseari e rischio di cancro alla prostata o esiti correlati. La checklist AMSTAR2 è stata utilizzata per valutare la qualità della metodologia. I metodi di sintesi includevano l’esposizione ai prodotti lattiero-caseari (consumo elevato rispetto al consumo basso o dose-risposta), la tipologia di prodotto lattiero-caseario (latticini totali, latte, formaggio, yogurt e altri) e gli esiti del cancro alla prostata (cancro alla prostata totale, non avanzato e avanzato e mortalità causata da esso) visualizzati nei forest plot. Sono state individuate sei meta-analisi. Questi studi riportavano l’analisi da 2 a 32 coorti (fino a 848.395 soggetti/38.107 casi; 4-28 anni di follow-up) e 2 meta-analisi caso-controllo (12.435 soggetti). La qualità della meta-analisi è stata valutata per lo più come “buona” secondo i criteri AMSTAR2. Tutti i RR di un consumo elevato rispetto ad un consumo basso (dose-risposta) per il cancro alla prostata totale andavano da 1.68 a 1.09 (1.07 per 400 g/die) per i latticini totali, da 1.50 a 0.92 (da 1.06 a 0.98 per 200 g/die) per il latte (latte intero, magro e scremato considerati separatamente) e da 1.18 a 0.74 (1.10 per 50 g/giorno) per il formaggio. I RR sono diminuiti dalla prima meta-analisi. L’eterogeneità statistica ha generato incertezza nei risultati osservati (fino a I2 = 77.1%). In conclusione, sebbene ci siano alcuni dati che indicano come un maggiore consumo di latticini possa aumentare il rischio di cancro alla prostata, le prove non sono coerenti.

Introduzione

Il cancro alla prostata è un onere significativo per la salute pubblica ed una delle principali cause di morbilità e mortalità tra gli uomini di tutto il Mondo (1). Secondo l’ultimo rapporto dell’International Agency for Research on Cancer, il cancro alla prostata è il secondo tumore più comune negli uomini in tutto il mondo, con oltre 1.1 milioni di nuovi casi diagnosticati nel 2012 e 307.000 decessi registrati (2), pari al 15% dei tumori diagnosticati. Nelle regioni geografiche più sviluppate, il cancro alla prostata è il tumore più comune negli uomini (759.000 casi) (3). Questa è anche la tipologia di cancro diagnosticata più frequentemente e si stima che in poco più di un decennio il cancro alla prostata supererà il cancro ai polmoni come forma più comune di neoplasia negli uomini in tutto il mondo (4). I tassi di incidenza del cancro alla prostata variano di oltre 25 volte nelle diverse parti del mondo, con i tassi più elevati costantemente osservati in Nord America, Oceania ed Europa occidentale e settentrionale ed i tassi più bassi riscontrati in Asia (1,2). Fin dalle prime review sull’epidemiologia del cancro alla prostata, la dieta è stata indicata come un possibile fattore di rischio nell’eziologia di questa tipologia di tumore (5). Questa relazione è stata osservata negli studi sulla migrazione nei quali l’incidenza e la mortalità del cancro alla prostata apparivano aumentate negli immigrati rispetto ai loro omologhi nativi (6-8). Queste osservazioni hanno suggerito che i cambiamenti nello stile di vita, compresi alcuni aspetti legati alla dieta, potrebbero svolgere un ruolo importante nell’eziologia del cancro alla prostata al di là dei fattori di rischio prestabiliti, come l’età avanzata, l’appartenere alla popolazione nera, la storia familiare ed alcuni polimorfismi genetici. Gli studi ecologici sono stati i primi studi che hanno riportato l’esistenza di associazioni tra il consumo di latte o latticini ed il rischio e la mortalità per cancro alla prostata (9-12). Da allora, un gran numero di studi epidemiologici è stato sviluppato in tutto il mondo per chiarire quale influenza avessero latticini sul rischio di cancro alla prostata. All’inizio del secolo, una raccolta di studi caso-controllo e di coorte ha dato origine alle prime review sistematiche e meta-analisi (13, 14). Questi primi studi, nel 2004 e nel 2005, hanno confermato l’esistenza di un’associazione positiva tra il consumo di latte (13) e latticini (14) ed il rischio di cancro alla prostata, in particolare negli uomini con i consumi più alti (14). Questi risultati sono stati successivamente studiati (2007) solamente nelle coorti dei paesi occidentali (15) e supportavano le conclusioni tratte in precedenza. Tuttavia, 1 anno dopo, nel 2008, una nuova meta-analisi di studi di coorte non ha evidenziato prove di un’associazione tra consumo di latticini o latte e il rischio di cancro alla prostata (16). Esisteva un’eccezione quando i dati omogenei venivano raggruppati da studi caso-controllo ed è stato riscontrato un rischio relativo tra consumo di latticini e cancro alla prostata (16). Nel 2015, una nuova meta-analisi ha stabilito che un elevato consumo di latticini, latte, latte magro e formaggio potrebbe far aumentare il rischio totale di cancro alla prostata (17). Elevati consumi di latte intero, tuttavia, hanno mostrato un’associazione inversa significativa con il rischio totale di cancro alla prostata (17). Sebbene una nuova meta-analisi condotta nel 2016 abbia evidenziato una relazione dose-risposta lineare tra l’aumento del consumo di latte intero e l’aumento del rischio di mortalità per cancro alla prostata (18), nel 2018 il World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research nel loro Continuous Update Project Expert Report 2018 (Dieta, nutrizione, attività fisica e cancro alla prostata) ha concluso che le prove a supporto del fatto che un maggiore consumo di latticini aumenterebbe il rischio di cancro alla prostata sono molto poche (19). Pertanto, date le discrepanze osservate tra le review sistematiche ed i risultati delle meta-analisi, questa prima rassegna delle review sistematiche e delle meta-analisi è stata condotta con l’obiettivo principale di raccogliere e discutere le prove relative al consumo di latte e latticini ed al rischio di cancro alla prostata e di mortalità per esso.

Metodi

Questa review è stata registrata con PROSPERO come CRD42018094737. Le affermazioni dei Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (20) e dei Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (21) e le raccomandazioni del Cochrane Collaboration Handbook (22) sono state seguite per riportare questa rassegna delle review.

Strategia di ricerca e selezione dello studio

È stata condotta una ricerca sistematica della letteratura su MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews e Web of Science (dall’inizio al 30 aprile 2018) per le review sistematiche e le meta-analisi che prendevano in considerazione l’associazione tra il consumo di prodotti lattiero-caseari ed il rischio di cancro alla prostata. Tre argomenti di ricerca sono stati combinati utilizzando Operatori Booleani. Il primo elenco di parole chiave era correlato al cancro: cancro O “cancro alla prostata”. Il secondo elenco di parole chiave era correlato al consumo di latticini: latticini O latte O yogurt O formaggio O kefir O burro O “prodotti lattiero-caseari”. L’ultimo elenco di parole era relativo alla tipologia di design dello studio: meta O review. Inoltre, sono state riviste le liste di riferimento delle review sistematiche incluse e delle meta-analisi. La review sistematica è stata eseguita in modo indipendente da 2 revisori (IC-R e CA-B) e le controversie sono state risolte mediante riunioni per l’unanimità.

Criteri di selezione

I criteri di inclusione erano i seguenti: 1) partecipanti: uomini adulti; 2) design dello studio: meta-analisi inclusi studi longitudinali; 3) esposizione: consumo di prodotti lattiero-caseari (latticini totali, latte, formaggio, yogurt o altri prodotti caseari); e 4) esito: rischio di cancro alla prostata o esiti correlati al cancro alla prostata.

I criteri di esclusione erano i seguenti: 1) studi scritti in lingue diverse dall’inglese o dallo spagnolo; e 2) meta-analisi che non seguivano la metodologia di una review sistematica.

Estrazione dei dati

Due ricercatori (IC-R e CA-B) hanno raccolto indipendentemente i seguenti dati dagli studi originali: 1) identificazione dell’autore e anno di pubblicazione; 2) numero di studi inclusi; 3) durata dei follow-up; 4) età del campione; 5) numero di soggetti e di casi; 6) tipologia di latticino esaminato; 7) stime del rapporto di rischio; 8) eterogeneità segnalata; e 9) stima AMSTAR2 del rischio di bias (23). Inoltre, sono stati estratti l’elenco degli studi inclusi in ciascuna meta-analisi e gli aggiustamenti delle covariate utilizzati nelle loro analisi. I disaccordi nella raccolta dei dati sono stati risolti tramite discussione ed un terzo ricercatore è stato coinvolto in caso di controversie (BL-P).

Valutazione della qualità

Dopo aver occultato le informazioni sugli autori, le affiliazioni, la data e la fonte di ciascun manoscritto, 2 ricercatori (IC-R e CA-B) hanno valutato in modo indipendente la qualità metodologica dei manoscritti. È stata utilizzata una checklist standardizzata, lo strumento di valutazione AMSTAR2, per riportare review sistematiche e meta-analisi (23). Questa checklist include 16 criteri, ciascuno riferito ad un aspetto metodologico rilevante dello studio. Il punteggio di qualità per ogni studio variava da 0 a 16 e poteva essere valutato come eccellente (15-16 elementi), molto buono (12-14 elementi), buono (9-11 elementi), accettabile (6-8 elementi) e carente (3-5 elementi). Le discrepanze sono state risolte tramite il raggiungimento del consenso grazie all’aiuto di un terzo investigatore (BL-P). Inoltre, è stata sviluppata una tabella ad hoc per riassumere le informazioni relative alla metodologia seguita nelle revisioni sistematiche e nelle meta-analisi incluse. Questa tabella include informazioni sul database, sulla ricerca per data, sulla strategia di ricerca, sui criteri di inclusione, sull’esito principale, sul modello statistico, sull’analisi di sensibilità, sull’analisi dei sottogruppi, sullo strumento utilizzato per valutare il rischio di bias e sulla qualità degli studi inclusi.

Sintesi dei dati

Per descrivere la relazione esistente tra il consumo di latticini e il cancro alla prostata in ciascuna meta-analisi, sono stati utilizzati dei forest plot. Sono stati sviluppati in base all’esposizione ai latticini (consumo elevato rispetto ad un consumo basso o dose-risposta) e il sottogruppo era basato sulla tipologia di prodotto lattiero-caseario (latticini totali, latte, formaggio, yogurt e altri). Inoltre, per ciascuna tipologia di prodotto lattiero-caseario, sono stati indicati i principali esiti del cancro alla prostata (cancro alla prostata totale, avanzato e non avanzato o mortalità). I grafici forest plot sono stati realizzati utilizzando il software StataSE, versione 15 (StataCorp) e mostravano i dati delle meta-analisi originali senza includere alcuna analisi aggiuntiva.

Risultati

La ricerca iniziale ha individuato 229 articoli e da questi 6 sono stati inclusi in questa rassegna delle review (13-18). Un diagramma di flusso del processo di selezione dello studio è fornito nella Figura 1. Le informazioni descrittive sulle meta-analisi incluse sono riportate nella Tabella 1. Le meta-analisi sono state pubblicate tra il 2004 e il 2016 ed includevano tra i 2 ed i 32 studi di coorte di popolazioni che contavano da 282.887 a 848.395 soggetti e da 7.456 a 38.107 casi di cancro alla prostata. Le coorti studiate sono state seguite per 4-28 anni. Inoltre, 2 meta-analisi prendevano in considerazione studi caso-controllo che comprendevano tra i 4477 ed i 12.435 soggetti (13, 16). La maggior parte degli studi ha riportato dati relativi alla correlazione tra il consumo di latticini totali, latte e formaggio ed il cancro alla prostata (15,17). Uno studio includeva anche informazioni sulla correlazione tra il consumo di yogurt, gelato e burro ed il cancro alla prostata (17). Dati separati per il latte intero, il latte a basso contenuto di grassi e quello scremato sono stati riportati in 2 studi (17, 18). Tutti gli studi riportavano informazioni sul confronto tra l’elevato consumo di latticini ed il basso consumo (13,18) e uno studio riportava informazioni sulla relazione dose-risposta tra latticini e cancro alla prostata (17). Come esiti sono stati osservati il cancro alla prostata totale, quello non avanzato, quello avanzato e l’esito fatale (17). L’eterogeneità dei dati nelle meta-analisi misurata da I2 variava dallo 0.0% all’81.6%, ma 3 meta-analisi non hanno fornito queste informazioni (13, 15, 16). Le Tabelle Supplementari 1-3 riassumono gli studi caso-controllo e le coorti originali incluse in ciascuna meta-analisi e le covariate utilizzate per la loro analisi (Tabelle Supplementari 1-3).

Figura 1. Diagramma di flusso.

 

Tabella 1. Caratteristiche delle meta-analisi incluse1.

Tabella 1. Continua.

  1. ND, non disponibile.
  2. Consumo elevato versus consumo basso.
  3. P < 0.05.
  4. Per ciascun incremento di latticini citato.

Rischio di bias

Come valutato dallo strumento AMSTAR2, solo uno studio ha ottenuto un punteggio “molto buono” (18), 4 hanno ottenuto un punteggio “buono” (14-17) e un altro ha ottenuto un punteggio “carente” (13). Quando sono stati analizzati i singoli domini di rischio di bias, tutti gli studi presentavano carenze nella segnalazione: se avevano eseguito la selezione dello studio in duplicato (Q5), l’elenco degli studi esclusi (Q7) e le informazioni sul finanziamento degli studi inclusi (Q10) (Tabella 2). Inoltre, la maggior parte delle review sistematiche e delle meta-analisi aveva condotto la ricerca utilizzando un database, solamente 1 aveva utilizzato 2 database (18) e un altro studio includeva letteratura grigia (materiali e ricerche prodotte da organizzazioni al di fuori della tradizionale pubblicazione commerciale o accademica e dai tradizionali canali di distribuzione) (16). Quattro review sistematiche e meta-analisi hanno limitato la loro strategia di ricerca a studi pubblicati dopo il 1966 (14-16) o il 1984 (13). Tre di loro non includevano una definizione di popolazione tra i criteri di inclusione (13, 15, 17) e per uno di loro il cancro alla prostata non era l’esito principale (18). Tutte le review sistematiche e le meta-analisi incluse, tranne 2 (16, 17), riportavano nella metodologia i dati delle analisi che mettevano a confronto la categoria con il consumo più alto con quella con il consumo più basso. Solo 2 studi (13, 17) hanno condotto analisi di sensibilità, un altro (14) ha condotto meta-regressioni su variabili di interesse e 2 non hanno eseguito analisi di sottogruppi (14, 16). Infine, solo 1 ha valutato il rischio di bias degli studi originali inclusi (18) (Tabella supplementare 4).

Tabella 2. Rischio di bias valutato tramite l’impiego dello strumento AMSTAR21

Sintesi dei dati

La Figura 2 mostra un forest plot delle analisi relative ad un consumo elevato rispetto ad un consumo basso per ciascuna tipologia di prodotto lattiero-caseario e di cancro alla prostata. Per il cancro alla prostata totale, i RR riportati variavano da 1.09 a 1.68 per i latticini totali, da 1.11 a 1.50 per il latte (da 0.92 a 1.50 se si consideravano separatamente le categorie latte intero, magro e scremato), da 0.74 a 1.18 per i formaggi e da 0.95 a 1.03 per il consumo di altri prodotti lattiero-caseari. I RR del cancro alla prostata in stadio avanzato erano compresi tra 0.92 e 1.33 per il consumo latticini totali, di 1.09 (IC 95%: 0.86, 1.38) per il consumo di latte e di 1.18 (IC 95% : 1.00, 1.41) per il consumo di formaggio. Infine, per la mortalità per cancro alla prostata, i RR riportati erano di 1.11 (IC 95%: 0.97, 1.27) per i latticini, di 1.38 (IC 95%: 0.49-3,86) per il latte (da 1 a 1.38 se le categorie latte intero, magro e scremato sono state considerate separatamente) e di 1.17 (IC 95%: 0.75, 1.81) per il consumo di formaggio. Solo una meta-analisi ha riportato una diminuzione significativa del RR per il cancro alla prostata totale e il consumo di formaggio (RR: 0.74; IC 95%: 0.62, 0.87; P<0.05) (16) (vedi Tabelle supplementari 4 e 5).

FIGURA 2. Forest plot per l’elevato consumo di latte e latticini rispetto al loro basso consumo. aArticoli raggruppati. bStudi caso-controllo.*P<0.05.

La Figura 3 mostra un forest plot con l’analisi dose-risposta per il consumo di ciascuna tipologia di prodotto lattiero-caseario e lo stadio del cancro alla prostata. Per il cancro alla prostata totale, i RR riportati erano di 1.07 (IC 95%: 1.02, 1.12) per ogni incremento di 400 g/die di latticini totali, oscillando da 0.98 a 1.06 per ogni incremento di 200 mg/die di latte (intero, magro e scremato), di 1.10 (IC 95%: 1.03, 1.18) per ogni incremento di 50 g/die di formaggio e di 1.08 (95% CI: 0.93, 1.24) per ogni incremento di 100 g/die di yogurt. I RR riportati del cancro alla prostata non avanzato erano di 1.09 (IC 95%: 1.00, 1.18) per ogni incremento di 400 g/die di latticini totali, oscillando da 0.94 a 1.09 per ogni incremento di 200 g/die di latte (intero, magro e scremato) e di 1.16 (IC 95%: 0.96, 1.40) per ogni incremento di 50 g/giorno di formaggio. I RR riportati per il cancro alla prostata avanzato erano di 0.97 (IC 95%: 0.91, 1.05) per ogni incremento di 400 g/die di latticini totali, pscillando da 0.96 a 0.99 per ogni incremento di 200 g/die di latte (intero, magro e scremato) e di 1,06 (IC 95%: 0.76, 1.48) per ogni incremento di 50 g/giorno di formaggio. Infine, il RR riportato per la mortalità per cancro alla prostata era di 1.11 (IC 95%: 0.92, 1.33) per ogni incremento di 400 g/die di latticini totali. Non è stato osservato alcun RR statisticamente significativo (vedere le tabelle supplementari 4 e 5).

FIGURA 3. Forest plot per l’analisi dose-risposta del consumo di latte e latticini. *P < 0.05.

Discussione

Tenendo conto delle review sistematiche e delle meta-analisi degli studi caso-controllo e di coorte inclusi in questa prima rassegna di review, è possibile dedurre che ci sono alcune prove che indicano come un consumo elevato di latticini possa aumentare il rischio di cancro alla prostata. Tuttavia, l’evidenza non è ancora definita conclusiva, principalmente a causa dell’eterogeneità statistica, del numero ridotto di studi inclusi in ciascuna analisi e del debole controllo dei fattori di confondimento negli studi primari, che generano incertezza nei risultati osservati. Nel 2004 Qin et al. hanno pubblicato la prima review sistematica e meta-analisi di studi caso-controllo e ha individuato l’esistenza di un’associazione positiva e significativa tra consumo di prodotti lattiero-caseari e rischio di cancro alla prostata, quando tutti gli studi sono stati combinati e quando sono stati messi insieme latte o latte e prodotti lattiero-caseari (13). Tuttavia, questa associazione non è stata supportata da una successiva revisew sistematica e meta-analisi di studi caso-controllo, che includevano 13 ulteriori studi caso-controllo (16). Sebbene Qin et al. abbiano riscontrato un aumento del rischio di cancro alla prostata del 68% negli uomini con un maggiore consumo di latticini, Huncharek et al. non hanno dimostrato alcuna associazione tra esposizione ai latticini e rischio di cancro alla prostata quando i dati omogenei sono stati raggruppati (RR: 1.14; IC 95%: 0.76, 1.48). Nessuna associazione è stata determinata anche quando sono stati analizzati i dati degli studi basati sulla popolazione (RR: 1.08; IC 95%: 0.90, 1.30), che hanno un grande vantaggio rispetto agli studi di controllo ospedalieri. In entrambe le meta-analisi, un maggiore consumo di latte era significativamente associato ad un aumento del rischio di cancro alla prostata. Tuttavia il rischio relativo si è ridotto passando dal 50% nella prima meta-analisi al 28% nella seconda meta-analisi, che includeva 4 degli studi caso-controllo utilizzati dal suo predecessore. Huncharek et al. Hanno raggruppato dieci studi caso-controllo per determinare un RR di 1.28 (IC 95%: 1.06, 1.55) cosa che indicava una significativa eterogeneità tra gli studi (Qtest, P = 0.04). A differenza degli altri prodotti lattiero-caseari, un consumo di formaggio più elevato è stato associato ad una significativa diminuzione del rischio di cancro alla prostata, con un RR di 0.74 (IC 95%: 0.62, 0.87) utilizzando dati eterogenei (Qtest, P = 0.02). Dopo aver messo da parte gli studi eterogenei, questa correlazione è scomparsa (RR: 0.73; IC 95%: 0.51, 1.04). Pertanto, né i latticini totali né il formaggio possono essere correlati con un aumento del rischio di cancro alla prostata. Anche il consumo di latte non mostra alcuna relazione con il rischio di cancro alla prostata; il RR per il consumo di latte si è ridotto dalla prima meta-analisi alla seconda, ma le conclusioni sono arrivate da dati eterogenei. A questo proposito, gli studi caso-controllo determinano se l’esposizione è associata all’esito; possono dimostrare l’esistenza di un’associazione ma non dimostrano il nesso di causalità (24). Sono anche vulnerabili a bias di recall e a bias di selezione derivanti dal design dello studio, che potrebbero aver portato ad una sopravvalutazione dell’associazione. Come metodo statistico, una meta-analisi non può risolvere questi inconvenienti. Dall’altro lato, gli studi di coorte sono più efficaci degli studi caso-controllo (25). A causa dei limiti degli studi caso-controllo, sono state condotte review sistematiche e meta-analisi di studi di coorte (14-17). Le prime review sistematiche e meta-analisi di studi di coorte hanno individuato un’associazione tra il consumo di prodotti lattiero-caseari e il rischio di cancro alla prostata (RR: 1.11; IC 95%: 1.00, 1.22; P = 0.047; I2 = 28%) (14). Tuttavia, quando l’analisi era limitata agli studi che utilizzavano un FFQ convalidato (RR: 1.08; IC 95%: 0.92, 1.28) o corretto per l’assunzione di energia (RR: 1,09; IC 95%: 0.89, 1.44), questa associazione scompariva. Quando gli RR degli studi sul cancro alla prostata totale sono stati raggruppati (ns = 8), è stato osservato un aumento del rischio associato ad un maggiore consumo di latticini (RR: 1.12; IC 95%: 1.02, 1.24; P <0.05). Tuttavia, è stata rilevata anche una moderata eterogeneità tra gli studi (I2 = 37%). Un valore I2 < 25% indica una bassa eterogeneità (26). Dopo lo studio precedente sono state pubblicate altre tre review sistematiche e meta-analisi di studi di coorte, e tutte hanno scoperto che un consumo maggiore di prodotti lattiero-caseari aumenta il rischio di cancro alla prostata (15-17). Tuttavia il RR si è ridotto, passando dal 18% nella prima meta-analisi al 9% nell’ultima meta-analisi pubblicata nel 2015, che è più vicina alla reale dimensione dell’effetto (15, 17). Questa diminuzione indica che con più prove disponibili, l’associazione tra consumo di latticini e rischio di cancro alla prostata è più piccola e meglio definita. A questo proposito, anche se la direzione dell’effetto sembra essere chiara, è ancora presente una moderata eterogeneità tra gli studi primari selezionati (I2 = 43%; Qtest, P = 0.04) (17). Inoltre, i RR di entrambe le meta-analisi di peso maggiore hanno perso il loro significato quando sono stati raggruppati gli studi di coorte corretti per l’assunzione di calcio con la dieta ([RR: 1.06; IC 95%: 0.92–1.22 (16)]; [RR: 0.99; IC 95%: 0.92–1.07; I2 = 0% (17)]). Altri svantaggi identificati dagli autori erano rappresentati dalle variazioni nella definizione di prodotti lattiero-caseari negli studi (16), i bias di pubblicazione, gli errori di misurazione durante la valutazione dietetica (17) o le differenze tra gli stadi del cancro alla prostata (15). Tenendo conto di quest’ultimo inconveniente, alcune review sistematiche e meta-analisi di studi di coorte hanno condotto analisi stratificate per i tumori della prostata avanzati e non avanzati e per la mortalità a causa di questa tipologia di cancro (14, 15, 17). Tuttavia, anche se tutti hanno riscontrato un aumento significativo dei RR per il cancro alla prostata totale (da 1.18 a 1.09), nessuno ha mostrato l’esistenza di un’associazione significativa con il consumo di latticini quando sono state effettuate analisi stratificate in base allo stadio del cancro alla prostata (da 0.92 a 1.33). Tuttavia, il numero di studi era inferiore quando le analisi sono state stratificate in base alla fase, quindi la mancanza di un’associazione potrebbe essere il risultato di una bassa potenza statistica. Le associazioni nella meta-analisi di Aune et al. (17) erano leggermente più forti per la mortalità per cancro alla prostata rispetto a quelle per il cancro alla prostata totale; tuttavia, ancora una volta molto probabilmente a causa del numero limitato di studi, i risultati non erano significativi. C’era una meta-analisi di studi di coorte, condotta da Aune et al. (17), che riportava un’analisi dose-risposta (ns = 15). Questi autori hanno osservato un aumento significativo del 7% del rischio di cancro alla prostata per ogni 400 g di latticini totali consumati al giorno. Tuttavia, è stata trovata una moderata eterogeneità (I2 = 44%; Qtest, P = 0.04) ed è stato riportato un effetto dello studio utilizzando il test di Egger (P = 0.08) e il test di Begg (P = 0.02). Quando è stato utilizzato il metodo trim-and-fill per valutare il bias di pubblicazione, l’aumento del rischio di cancro alla prostata dovuto al consumo di latticini è scomparso (RR: 1.04; IC 95%: 0.99, 1.09; 5 studi aggiunti). Inaspettatamente, quando l’analisi dose-risposta è stata stratificata in base allo stadio del cancro alla prostata, non sono state osservate associazioni significative. Poiché non tutti i prodotti lattiero-caseari sono simili, le review sistematiche e le meta-analisi di studi di coorte hanno analizzato i latticini sulla base della categoria. Fino al 2008, tutte le meta-analisi degli studi di coorte non avevano individuato alcuna relazione tra un maggiore consumo di latte e un aumento del rischio di cancro alla prostata (15, 16). Tuttavia, la più recente, effettuata nel 2015, ha osservato un aumento del rischio dell’11% (17). Questa analisi includeva 15 studi di coorte (n = 11.392) con bassa eterogeneità (I2 = 21%; Qtest, P = 0.22). Tuttavia, è importante notare che la maggior parte degli studi primari inclusi in questa analisi non sono stati corretti per potenziali fattori di confondimento, come l’indice di massa corporea, il peso o il rapporto vita-fianchi (ns = 10/15), l’attività fisica (ns = 12/15), il diabete (ns = 14/15) o i risultati del test PSA (ns = 15/15), e non hanno mostrato alcuna associazione quando sono stati presi in considerazione separatamente (17); comunque, l’eterogeneità di P all’interno di ciascun sottogruppo o tra i sottogruppi non era significativa. L’analisi da studi condotti in Europa (ns = 6/15), dove l’eterogeneità tra gli studi era 0, non ha riscontrato un’associazione tra il consumo di latte e il rischio di cancro alla prostata (RR: 1.04; IC 95%: 0.94-1.14; I2 = 0 %) (17). A questo proposito, quando è stata effettuata l’analisi dose-risposta, il RR per un aumento di 200 g/die del consumo di latte non ha mostrato alcuna relazione significativa con un rischio più elevato di cancro alla prostata, senza evidenza di eterogeneità (I2 = 9%). La relazione tra le diverse tipologie di latte e il rischio o la mortalità per cancro alla prostata è stata analizzata da 2 review sistematiche e meta-analisi di studi di coorte (17, 18). Nella prima, Aune et al. hanno osservato che un maggior consumo di latte intero ha fatto diminuire il rischio di cancro alla prostata dell’8% (RR: 0.92; IC 95%: 0.85, 0.99; P<0.05); ns = 6; senza eterogeneità tra gli studi (I2 = 0%) (17). Tuttavia, il secondo studio ha suggerito che il consumo di latte intero ha fatto aumentare il rischio di mortalità fino al 50% se la malattia è già presente (RR: 1.50; IC 95%: 1.03, 2.17; P<0.05; I2 = 0%) (18) L’evidenza nel secondo studio è stata presa soltanto da 2 studi di coorte e quando l’analisi dose-risposta è stata condotta da Aune et al., non è stata osservata alcuna associazione significativa tra il consumo di 200 g/giorno di latte intero e il rischio totale di cancro alla prostata o la mortalità per questa tipologia di cancro (17). A differenza del consumo di latte intero, un maggiore consumo di latte a basso contenuto di grassi ha evidenziato un aumento significativo del 14% del rischio di cancro alla prostata (RR: 1.14; IC 95%: 1.05, 1.25; P <0.05; I2 = 51%) ed un aumento del 6% quando è stata condotta una meta-analisi dose-risposta [(RR: 1.06; IC 95%: 1.01, 1.11; P <0.05) per 200 g/die; I2 = 67%]. Tuttavia, entrambi i risultati presentavano una sostanziale eterogeneità tra gli studi (17). È stato visto che un maggiore consumo di formaggio, un altro importante prodotto derivato dalla lavorazione del latte, aumenta il rischio di cancro alla prostata negli uomini (15, 17). Tuttavia, non tutte le review sistematiche e le meta-analisi riportavano gli stessi risultati, con Huncharek et al. che non hanno riportato alcuna relazione tra un maggiore consumo di formaggio e il rischio di cancro alla prostata (16). Inoltre, quando è stata effettuata una meta-analisi stratificata sulla base dello stadio del cancro alla prostata, l’associazione non era chiara. In ogni caso, è importante notare che il RR si è ridotto, passando dal 18% nelle prime coorti di meta-analisi al 7% nell’ultima meta-analisi (15, 17). Quando è stata effettuata un’analisi dose-risposta, è stato riscontrato un aumento del 10% del rischio di cancro alla prostata per ogni 50 g/die di consumo di formaggio [(RR: 1.10; IC 95%: 1.03, 1.18; P <0.05) ns = 11 ], senza eterogeneità tra gli studi (I2 = 0%). Tuttavia, come osservato per il consumo elevato versus il consumo basso, quando è stata condotta una meta analisi dose-risposta per lo stadio del cancro alla prostata, non è stata osservata alcuna associazione. Il consumo di altri latticini, come yogurt, gelato e burro, non ha evidenziato alcuna associazione con il rischio di cancro alla prostata. Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare la relazione tra il consumo di latte e latticini e il rischio di cancro alla prostata. È stato ipotizzato che un’elevata assunzione di calcio, in gran parte da prodotti lattiero-caseari, potrebbe incrementare il rischio di cancro alla prostata andando a ridurre la vitamina D bioattiva (27), che impedisce la proliferazione e induce l’apoptosi delle cellule tumorali (28). Tuttavia, questo meccanismo ha perso d’importanza, poiché i cambiamenti nella concentrazione di vitamina D in risposta all’assunzione di calcio non sono abbastanza sostanziali da influenzare la proliferazione e la differenziazione delle cellule del cancro alla prostata (29). Uno dei meccanismi più studiati è legato alle concentrazioni del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1). Questo ormone è prodotto principalmente dal fegato ed è regolato dalla proteina 3 legante l’IGF (IGFBP-3) (30). L’IGF-1 modula la crescita e lo sviluppo cellulare e promuove la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza delle cellule. Inoltre, inibisce l’apoptosi cellulare, promuovendo la crescita cellulare (31). Di recente, L’IGF-1 è stato anche correlato ad un aumento del 9% del rischio di cancro alla prostata [(RR: 1.09; IC 95%: 1.03, 1.16; P <0.05) ns = 51] (32). A questo proposito ci sono alcune prove che suggeriscono che il consumo di latte, ma non quello di latticini (33), può far aumentare le concentrazioni ematiche di IGF-1 (32). Tuttavia, Harrison et al. hanno anche scoperto che l’IGFBP-3 aumenta con il consumo di latte (32). L’IGFBP-3 è una potente proteina antiproliferativa che provoca l’apoptosi e inibisce la proliferazione cellulare nel cancro alla prostata (34). Infatti, questa stessa review sistematica e meta-analisi ha osservato che il rischio di cancro alla prostata diminuiva con IGFBP-3 [(RR: 0.90; IC 95%: 0.83, 0.98; P <0.05) ns = 39] (32). Inoltre, l’IGF-1 è un fattore di rischio positivo accertato per il cancro al seno (35). Tuttavia, nelle donne in premenopausa, il consumo di latte e di latticini è stato definito come avente un possibile effetto protettivo (36). Pertanto, il meccanismo non è completamente compreso. Un’importante limite delle review sistematiche e delle meta-analisi incluse in questa panoramica è la presenza di eterogeneità statistica nei risultati. L’eterogeneità statistica deriva dall’eterogeneità clinica (popolazione inclusa, interventi messi a confronto, risultati raccolti, ecc.) e dall’eterogeneità metodologica (design dello studio, gradi di controllo sui bias, ecc.) (37), e poiché le meta-analisi mettono insieme studi diversi, l’eterogeneità è prevista. Tuttavia, l’eterogeneità misura il grado di incoerenza nei risultati degli studi (38), descrivendo quindi la variabilità totale tra gli studi che proviene dall’eterogeneità piuttosto che dal caso (39). Queste particolarità rendono difficile l’interpretazione, riducono la confidenza e limitano l’applicazione e la validità dei risultati ottenuti. L’eterogeneità riflette l’ampia variabilità dei risultati osservati (da 0 a 77,1% in tutti gli studi dove è stata calcolata e il RR era significativo) e ci indica che le prove che il consumo di latte e latticini sia correlato a un aumento del rischio di cancro alla prostata sono ancora contraddittorie. La qualità totale delle review sistematiche e delle meta-analisi pubblicate fino ad oggi e valutate qui è stata stimata principalmente come “buona”. Pertanto, il rischio di bias potrebbe essere considerato relativamente basso, sebbene lo strumento AMSTAR2 non sia stato progettato per generare un punteggio complessivo (23). A questo proposito, sebbene alcuni risultati indichino che il consumo di prodotti lattiero-caseari sia in grado di aumentare il rischio di cancro alla prostata, molti epidemiologi ritengono che un aumento del rischio di < 20% (RR = 1.0-1.2) o una diminuzione del rischio di <10% (RR=0.9-1.0) abbiano una forza di associazione classificata come debole o nulla (40,41). Sostengono che i fattori di confondimento possono portare ad un’associazione debole tra l’esposizione ed un esito, e di solito non è possibile identificare un parametro o un controllo adeguati per fattori di confondimento deboli, il che aggiunge incertezza ai risultati ottenuti. Per quanto riguarda le potenziali variabili di confondimento o di moderazione, solo 3 review sistematiche e meta-analisi hanno eseguito l’analisi dei sottogruppi e solo una ha eseguito meta-regressioni. Aune et al. (17) hanno eseguito entrambe le analisi, includendo in queste le eventuali correzioni per i potenziali fattori di confondimento inclusi negli articoli originali. Queste analisi hanno mostrato che le correzioni capaci di attenuare l’associazione tra latticini e cancro alla prostata erano il consumo di alcol per latticini totali ed i parametri dell’adiposità, l’attività fisica e il diabete mellito per il latte. Queste analisi dovrebbero essere tenute in considerazione con cautela in quanto non sono state valutate separatamente ed altri fattori di confondimento potrebbero moderare queste associazioni. Negli ultimi anni, latte e prodotti lattiero-caseari sono stati costantemente sotto esame ed alcune importanti istituzioni hanno raccomandato di limitarne il consumo, sostenendo il fatto che la ricerca avrebbe mostrato scarsi benefici e notevoli danni potenziali (42, 43). Tuttavia, il consumo di latte e latticini ha mostrato associazioni neutre con malattie cardiovascolari e mortalità per tutte le cause (44) ed esistono prove che suggeriscono che il consumo di latticini può proteggere da malattie metaboliche come il diabete di tipo 2 (45,46). In effetti, il consumo di latte e prodotti lattiero-caseari è stato associato anche ad una diminuzione del rischio di sviluppare il cancro del colon-retto (47, 48), ed organizzazioni come il World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research hanno riferito che non ci sono prove sufficienti per raccomandare una diminuzione del consumo di latte e latticini allo scopo di ridurre il rischio di cancro (19). Accettare i risultati provenienti da un’unica review sistematica comporta sicuramente dei rischi; pertanto, la forza di questa rassegna di review risiede nel fatto che ha raccolto, discusso e riassunto le prove sul latte, sui latticini e sul rischio di cancro alla prostata, derivanti da tutte le review sistematiche e le meta-analisi degli studi osservazionali pubblicati fino ad oggi, all’interno di un singolo documento approfondito, accessibile e fruibile da tutti. Le osservazioni ottenute in questa prima rassegna di review sistematiche e meta-analisi contribuiranno alle decisioni da intraprendere in relazione al consumo di latte e di prodotti lattiero-caseari e al rischio e alla mortalità del cancro alla prostata. Una rassegna delle review non include nuove prove da studi primari, che potrebbero essere considerate una limitazione. Dall’ultima meta-analisi degli studi caso-controllo, sono stati effettuati altri 3 studi primari. In termini generali, poiché tutti utilizzavano una metodologia diversa, tutti osservavano che il consumo di latte o di latticini aumenta il rischio di cancro alla prostata (49,51). Tuttavia, studi di coorte primari hanno riscontrato che il consumo di latte non mostrava un’associazione con il rischio totale di cancro alla prostata negli uomini adulti (52, 53). Pertanto, le nuove linee di indagine dovrebbero includere l’analisi delle prove più recenti relative al rischio di cancro alla prostata principalmente in alcuni sottotipi di prodotti lattiero-caseari e le analisi di sottogruppi dove non esiste ancora un’adeguata potenza statistica per rilevare associazioni significative, le analisi dell’associazione di IGF- 1 e IGFBP-3 con le tipologie di latte e latticini, nonché con gli stadi di cancro alla prostata, e l’analisi della relazione tra il consumo di latte e latticini e il rischio di cancro alla prostata correlato a polimorfismi. In conclusione, sebbene ci siano alcuni dati che indicano che un maggior consumo di latticini potrebbe aumentare il rischio di cancro alla prostata, le prove totali prodotte fino ad oggi non sono ancora concludenti, principalmente a causa dell’eterogeneità statistica, del numero di studi inclusi in ciascuna analisi e del debole controllo dei fattori di confondimento negli studi primari, che generano incertezza nei risultati osservati. Pertanto, attualmente non abbiamo prove sufficienti per giustificare una diminuzione del consumo giornaliero di latte e di prodotti lattiero-caseari. Il consumo giornaliero di latte e latticini dovrebbe seguire le raccomandazioni dietetiche formulate dalle autorità competenti di ciascun paese.

 

Milk and Dairy Product Consumption and Prostate Cancer Risk and Mortality: An Overview of Systematic Reviews and Meta-analyses

Bricia López-Plaza1 Laura M Bermejo1 Cristina Santurino1 Iván Cavero-Redondo2 Celia Álvarez-Bueno2 e Carmen Gómez-Candela134

  1. Hospital La Paz Institute for Health Research (IdiPAZ), Madrid, Spagna.
  2. Universidad de Castilla-LaMancha, Health and Social Research Center, Cuenca, Spagna.
  3. La Paz University Hospital, Madrid, Spagna.
  4. University Autonoma ofMadrid, Madrid, Spagna.

Copyright ©American Society for Nutrition 2019. Tutti i diritti riservati. Adv Nutr 2019;10:S212–S223.

DOI: https://doi.org/10.1093/advances/nmz014.

 

Riferimenti

  1. Zhou CK, Check DP, Lortet-Tieulent J, Laversanne M, Jemal A, Ferlay J, Bray F, Cook MB, Devesa SS. Prostate cancer incidence in 43 populations worldwide: an analysis of time trends overall and by age group. Int J Cancer 2016;138:1388–400.
  2. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015;136:E359–86.
  3. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2015;65:87–108.
  4. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2014. Cancer Facts Fig. [Internet]. 2014;1–72. Available from: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/documents/webcontent/acspc-042151.pdf.
  5. Flanders WD. Review: prostate cancer epidemiology. Prostate 1984;5:621–9.
  6. Maskarinec G, Noh JJ. The effect of migration on cancer incidence among Japanese in Hawaii. Ethn Dis 2004;14:431–9.
  7. Lee J, Demissie K, Lu S-E, Rhoads GG. Cancer incidence among Korean-American immigrants in the United States and native Koreans in South Korea. Cancer Control 2007;14:78–85.
  8. Kumar NB, Yu D, Akinremi TO, Odedina FT. Comparing dietary and other lifestyle factors among immigrant Nigerian men living in the US and indigenous men from Nigeria: potential implications for prostate cancer risk reduction. J Immigr Minor Heal 2009;11: 391–9.
  9. Tominaga S, Kuroishi T. An ecological study on diet/nutrition and cancer in Japan. Int J Cancer 1997;(Suppl 10):2–6.
  10. GrantWB. An ecologic study of dietary links to prostate cancer. Altern Med Rev 1999;4:162–9.
  11. Ganmaa D, Li X-M,Wang J, Qin L-Q,Wang P-Y, Sato A. Incidence and mortality of testicular and prostatic cancers in relation to world dietary practices. Int J Cancer 2002;98:262–7.
  12. Grant WB. A multicountry ecologic study of risk and risk reduction factors for prostate cancer mortality. Eur Urol 2004;45:271–9.
  13. Qin L-Q, Xu J-Y, Wang P-Y, Kaneko T, Hoshi K, Sato A. Milk consumption is a risk factor for prostate cancer: meta-analysis of casecontrol studies. Nutr Cancer 2004;48:22–7.
  14. Gao X, LaValley MP, Tucker KL. Prospective studies of dairy product and calcium intakes and prostate cancer risk: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:1768–77.
  15. Qin L-Q, Xu J-Y,Wang P-Y, Tong J,Hoshi K.Milk consumption is a risk factor for prostate cancer in Western countries: evidence from cohort studies. Asia Pac J Clin Nutr 2007;16:467–76.
  16. Huncharek M, Muscat J, Kupelnick B. Dairy products, dietary calcium and vitamin D intake as risk factors for prostate cancer: a metaanalysis of 26,769 cases from 45 observational studies. Nutr Cancer 2008;60:421–41.
  17. Aune D, Navarro Rosenblatt DA, Chan DS, Vieira AR, Vieira R, Greenwood DC, Vatten LJ, Norat T. Dairy products, calcium, and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Am J Clin Nutr 2015;101:87–117.
  18. Lu W, Chen H, Niu Y,Wu H, Xia D,Wu Y. Dairy products intake and cancer mortality risk: a meta-analysis of 11 population-based cohort studies. Nutr J 2016;15:91.
  19. World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Continuous Update Project Expert Report 2018. Diet, physical activity and prostate cancer. [Internet]. 2018;1–16. Available from: www.wcrf.org/dietandcancer/about.
  20. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D, Moher D, Becker BJ, Sipe TA, Thacker SB. Meta-analysis of observational studies in epidemiology a proposal for reporting. Metaanalysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group., JAMA 2000;283:2008–12.
  21. Moher D, Shamseer L, Clarke M, Ghersi D, Liberati A, Petticrew M, Shekelle P, Stewart LA, Altman DG, Booth A, et al. Preferred Reporting Items for Systematic Review andMeta-Analysis Protocols (PRISMA-P) 2015 statement. Syst Rev 2015;4:1.
  22. Higgins JPT, Green S. (editors). Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0 [updatedMarch 2011]. [Internet]. Available from: www.cochrane-handbook.org.
  23. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, Moher D, Tugwell P, Welch V, Kristjansson E, et al. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or nonrandomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ 2017;358:j4008.
  24. Lewallen S, Courtright P. Epidemiology in practice: case-control studies. Community Eye Health 1998;11:57–8.
  25. Song JW, Chung KC. Observational studies: cohort and case-control studies. Plast Reconstr Surg 2010;126:2234–42.
  26. Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003;327:557–60
  27. Chan JM, Giovannucci EL. Dairy products, calcium, and vitamin D and risk of prostate cancer. Epidemiol Rev 2001;23:87–92.
  28. Abu El Maaty MA, Wölfl S. Vitamin D as a novel regulator of tumor metabolism: insights on potential mechanisms and implications for anti-cancer therapy. Int J Mol Sci 2017;18(10):2184.
  29. Bonjour J-P, Chevalley T, Fardellone P. Calcium intake and vitamin D metabolism and action, in healthy conditions and in prostate cancer. Br J Nutr 2007;97:611.
  30. Rajaram S, Baylink DJ, Mohan S. Insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions. Endocr Rev 1997;18:801–31.
  31. Jones JI, Clemmons DR. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. Endocr Rev 1995;16:3–34.
  32. Harrison S, Lennon R,Holly J,Higgins JPT, Gardner M, Perks C, Gaunt T, Tan V, Borwick C, Emmet P, et al.Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control 2017;28:497–528.
  33. Qin L-Q, He K, Xu J-Y. Milk consumption and circulating insulin-like growth factor-I level: a systematic literature review. Int J Food Sci Nutr 2009;60 (Suppl 7):330–40.
  34. Shahjee H, Bhattacharyya N, Zappala G,Wiench M, Prakash S, Rechler MM. An N-terminal fragment of insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) induces apoptosis in human prostate cancer cells in an IGF-independent manner. Growth Horm IGF Res 2008;18:188–97.
  35. Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, RoddamAW; Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. Insulin-like growth factor 1 (IGF1), IGF binding protein 3 (IGFBP3), and breast cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective studies. Lancet Oncol 2010;11:530–42.
  36. Dong J-Y, Zhang L, He K, Qin L-Q. Dairy consumption and risk of breast cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies. Breast Cancer Res Treat 2011;127:23–31.
  37. Higgins J, Thompson S, Deeks J, Altman D. Statistical heterogeneity in systematic reviews of clinical trials: a critical appraisal of guidelines and practice. J Health Serv Res Policy 2002;7:51–61.
  38. Higgins JPT, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a metaanalysis. Stat Med 2002;21:1539–58.
  39. Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003;327:557–60.
  40. Craun GF, Calderon RL.How to interpret epidemiological associations. Environ Prot 1979;108–15.
  41. Moson R. Occupational epidemiology. 2nd edition. Boca Raton (FL): CRC Press Inc; 1990.
  42. Skerrett PJ. Harvard to USDA: check out the healthy eating plate— Harvard health blog—Harvard health publishing. [Internet]. 2011. Available from: https://www.health.harvard.edu/blog/harvard-tousda-check-out-the-healthy-eating-plate-201109143344.
  43. Harvard Health Publishing. Harvard researchers continue to support their healthy eating plate—Harvard Health. [Internet]. 2017. Available from: https://www.health.harvard.edu/plate/harvard-researcherslaunch-healthy-eating-plate.
  44. Guo J,AstrupA, Lovegrove JA,Gijsbers L,GivensDI,Soedamah-Muthu SS. Milk and dairy consumption and risk of cardiovascular diseases and all-cause mortality: dose–response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Epidemiol 2017;32:269–87.
  45. AuneD,Norat T, Romundstad P, Vatten LJ.Dairy products and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and dose-responsemeta-analysis of cohort studies. Am J Clin Nutr 2013;98:1066–83.
  46. Gao D, Ning N, Wang C, Wang Y, Li Q, Meng Z, Liu Y, Li Q. Dairy products consumption and risk of type 2 diabetes: systematic reviewand dose-response meta-analysis. PLoS One 2013;8:e73965.
  47. Aune D, Lau R, Chan DSM, Vieira R, Greenwood DC, Kampman E, Norat T. Dairy products and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Ann Oncol 2012;23:37–45.
  48. HuncharekM,Muscat J,Kupelnick B.Colorectal cancer risk and dietary intake of calcium, vitamin D, and dairy products: a meta-analysis of 26,335 cases from60 observational studies.Nutr Cancer 2009;61:47–69.
  49. Raimondi S, Mabrouk JB, Shatenstein B, Maisonneuve P, Ghadirian P. Diet and prostate cancer risk with specific focus on dairy products and dietary calcium: a case-control study. Prostate 2010;70:1054–65.
  50. Deneo-Pellegrini H, Ronco AL, De Stefani E, Boffetta P, Correa P, Mendilaharsu M, Acosta G. Food groups and risk of prostate cancer: a case-control study in Uruguay. Cancer Causes Control 2012;23:1031–8.
  51. Lassed S,Deus CM, LourençoN,Dahdouh A, Rizvanov AA, Oliveira PJ, Zama D. Diet, lifestyles, family history, and prostate cancer incidence in an East Algerian patient group. Biomed Res Int 2016;2016:5730569.
  52. Torfadottir JE, Steingrimsdottir L, Mucci L, Aspelund T, Kasperzyk JL, Olafsson O, Fall K, Tryggvadottir L, Harris TB, Launer L, et al. Milk intake in early life and risk of advanced prostate cancer. AmJ Epidemiol 2012;175:144–53.
  53. Lane JA, Oliver SE, Appleby PN, Lentjes MAH, Emmett P, Kuh D, Stephen A, Brunner EJ, Shipley MJ, Hamdy FC, et al. Prostate cancer risk related to foods, food groups, macronutrients and micronutrients derived from the UK Dietary Cohort Consortium food diaries. Eur J Clin Nutr 2017;71:274–83.