EMA: pubblicato l’elenco degli antibiotici utilizzabili solo in campo umano

L’EMA ha pubblicato il suo atteso parere sulla designazione di antimicrobici o gruppi di antimicrobici riservati al trattamento di alcune infezioni nell’uomo. Il parere servirà alla Commissione europea per redigere un atto esecutivo.

Promuovere l’uso responsabile degli antimicrobici negli animali al fine di ridurre il rischio dell’antibiotico-resistenza per la salute pubblica è una delle pietre angolari del regolamento (UE) 2019/6 sui medicinali veterinari, entrato in vigore il 28 gennaio 2022.

L’articolo 37 del regolamento ha imposto di redigere un elenco degli antibiotici che devono essere riservati solo per uso umano, al fine di preservare la loro efficacia per il trattamento di alcune infezioni critiche negli esseri umani. Questi antimicrobici presenti nell’elenco non possono essere inclusi nei medicinali veterinari autorizzati dall’UE (articoli 37 e 152 del regolamento) o utilizzati per trattare gli animali ai sensi degli articoli 112, 113 e 114 del regolamento, ad es. al di fuori dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio (Articolo 107). Inoltre, riconoscendo la capacità della resistenza antimicrobica (AMR) di diffondersi, diventando così un problema di salute pubblica globale, questi antibiotici presenti nell’elenco non devono essere utilizzati negli animali o nei loro prodotti destinati ad essere importati nell’UE da paesi terzi (articolo 118 del regolamento).

Le disposizioni di cui all’articolo 37 fanno parte di una serie di misure per contrastare l’antibiotico-resistenza stabilite nel regolamento. Altre misure includono il divieto dell’uso preventivo degli antibiotici in gruppi di animali, le restrizioni sull’uso metafilattico degli antimicrobici, il divieto dell’uso di antimicrobici come medicinali veterinari per la promozione della crescita e l’aumento del rendimento, nonchè l’obbligo per gli Stati membri di raccogliere i dati sulle vendite e sull’uso degli antibiotici negli animali.

Nel 2019, l’EMA ha fornito alla Commissione europea le raccomandazioni sui criteri per redigere l’elenco degli antimicrobici da riservare agli esseri umani. Sono stati individuati tre criteri principali, che sono stati successivamente formalmente definiti nel regolamento delegato (UE) 2021/1760 della Commissione. In sintesi, tali criteri riguardano:

A: l’elevata importanza dell’antimicrobico per la salute umana nel trattamento di infezioni gravi e potenzialmente letali che hanno una disponibilità limitata o nulla di trattamenti alternativi.
B: il rischio di trasmissione dell’antibiotico-resistenza dagli animali all’uomo, compresa la resistenza incrociata o la co-selezione della resistenza ad altri antimicrobici cruciali.
C: la necessità non essenziale dell’antimicrobico nell’essere utilizzato per preservare la salute degli animali, il che significa che la sua assenza nella medicina veterinaria non comporterebbe un impatto significativo sulla salute, sul benessere degli animali o sulla sanità pubblica.

Un antimicrobico o un gruppo di antimicrobici che soddisfa tutti e tre i criteri di cui sopra è classificato come riservato esclusivamente al trattamento delle infezioni negli esseri umani.

Nel luglio 2019, la Commissione europea ha chiesto all’EMA di fornire le raccomandazioni scientifiche per la redazione dell’elenco degli antimicrobici da riservare agli esseri umani. Nel Regolamento, gli “antimicrobici” includono antibiotici, antivirali, antiprotozoari e antimicotici. Il mandato della Commissione ha suggerito che le raccomandazioni riguardassero gli antimicrobici con o senza un’autorizzazione all’immissione in commercio umana e/o veterinaria, compresi quelli che potrebbero essere sviluppati in futuro.

Considerando il numero di singole sostanze nell’ambito di applicazione e la disponibilità mista di prove a sostegno relative ai criteri, sono state utilizzate metodologie diverse per la valutazione dei diversi tipi di antimicrobici, come riassunto di seguito.

Antibiotici

Gli antibiotici sono stati trattati nelle loro (sotto)classi farmacologiche identificate dall’AMEG, con alcune eccezioni per alcune sostanze che sono state considerate indipendentemente dalla loro classe a causa delle caratteristiche individuali. Considerando il requisito di tutti e tre i criteri del regolamento delegato, che dovrebbero essere soddisfatti affinché un antimicrobico sia designato per l’uso solo negli esseri umani, è stata condotta una valutazione graduale: tutte le classi sono state inizialmente valutate in base al criterio A (grande importanza per la salute umana); tuttavia, solo coloro che soddisfano questo criterio sono stati valutati in base al criterio B (rischio di trasmissione della resistenza), e solo quelli che soddisfano entrambi i criteri A e B sono stati valutati in base al criterio C (necessità non essenziale per la salute degli animali).

Antivirali

Gli antivirali sono molto importanti nella medicina umana poichè ci sono opzioni limitate per il trattamento delle malattie virali specifiche. A causa delle loro modalità d’azione, le sostanze a base di interferoni e anticorpi monoclonali sono state escluse dall’ambito del riesame. Attualmente nell’UE non sono autorizzati agenti antivirali nei medicinali veterinari. È stato valutato il rischio potenziale derivante dall’uso di sostanze antivirali negli animali che porta alla selezione e alla diffusione di virus resistenti che potrebbero infettare gli esseri umani. Come primo passo, sono stati identificati i virus zoonotici che sono noti in Europa e che potrebbero infettare le specie animali. e che quindi potrebbero essere candidati al trattamento con gli antivirali (animali destinati alla produzione di alimenti, da compagnia e altri animali custoditi dagli esseri umani). In una seconda fase, sono state considerate la frequenza dell’insorgenza della zoonosi nell’uomo e gli antivirali destinati alla terapia umana di queste zoonosi virali. Le classi antivirali identificate sono state poi valutate per quanto riguarda il loro meccanismo d’azione (specifico del virus o ampio spettro di attività). Gli antivirali che sono stati valutati ai fini della raccomandazione da riservare per l’uso umano erano quelli utilizzati per la terapia umana di malattie zoonotiche endemiche o che si verificano frequentemente nell’UE o quelli che, a causa del loro spettro di attività, possono essere attivi contro tali virus zoonotici. I rapporti sull’uso di questi antivirali in medicina veterinaria sono stati identificati con la prova per la loro efficacia nel trattare le malattie animali. È stato poi considerato se questi antivirali sono essenziali in medicina veterinaria per il trattamento di malattie gravi negli animali per i quali non ci sono alternative, prima di determinare se dovrebbero essere raccomandati per essere riservati solo agli esseri umani.

Antimicotici

Per gli antifungini, è stata fatta una prima revisione delle malattie fungine che sono di massima importanza per la salute umana, insieme alla loro distribuzione globale. Si è poi preso in considerazione il potenziale zoonotico e l’epidemiologia di queste malattie per determinare le possibili vie di trasmissione della resistenza antifungina dagli animali trattati agli esseri umani. Le linee guida per il trattamento, tra le altre fonti, sono state riviste in merito alle opzioni di trattamento preferito e come ultima risorsa ed è stato considerato se lo stesso o simili antimicotici sono utilizzati sia in medicina umana che veterinaria. Sono state poi preparate delle monografie per gli agenti antifungini identificati per la loro massima importanza per la salute umana, affrontando in modo più dettagliato i tre criteri da soddisfare per gli antimicrobici designati per il trattamento negli esseri umani. Si noti che pochi antifungini sono disponibili e lo sviluppo di resistenza a questi agenti in medicina umana è di crescente preoccupazione; tuttavia, poche informazioni sono disponibili sul grado di resistenza, soprattutto negli isolati fungini veterinari.

Antiprotozoari

Gli antiprotozoari includono una vasta gamma di sostanze e il loro meccanismo di azione contro specifici protozoi è spesso poco conosciuto. Alcuni sono efficaci contro una gamma di protozoi, mentre altri singoli agenti hanno uno spettro di attività più specifico. Quindi, gli antiprotozoali sono difficili da classificare e sono stati considerati nel contesto della malattia che trattano, piuttosto che nei gruppi farmacologici. Per la loro valutazione è stato adottato un approccio simile a quello utilizzato per la revisione iniziale degli antifungini, e il risultato è stato presentato in una tabella. Il criterio dell’elevata importanza per la salute umana è stato affrontato attraverso la discussione sull’importanza della malattia e dei suoi trattamenti riconosciuti negli esseri umani, come indicato nelle linee guida pubblicate (se disponibili) e in altre fonti, ad es. l’elenco dei farmaci essenziali dell’OMS. La possibilità di un serbatoio zoonotico per le malattie umane protozoarie conosciute più importanti è stata considerata come una possibile via di trasmissione della resistenza, se lo stesso antiprotozoario viene utilizzato per trattare l’infezione sia negli animali che negli esseri umani. Nell’UE sono pochi gli antiprotozoari veterinari autorizzati, tranne che per le malattie economicamente importanti come la coccidiosi, per cui è stato esaminato anche l’uso di medicinali al di fuori dei termini di un’autorizzazione all’immissione in commercio. Per alcune malattie protozoarie (ad es. malaria), il verificarsi della resistenza è ben documentato, mentre per molti altri l’evidenza è limitata, soprattutto per gli isolati veterinari. Questa e altre lacune, ad es. in relazione al potenziale zoonotico di alcune malattie, hanno ostacolato gli aspetti della valutazione rispetto ai criteri. In questo caso non sono state preparate le monografie dettagliate per le singole classi o sostanze.

Le prove utilizzate per la valutazione delle classi antimicrobiche in base ai criteri sopra menzionati provengono da varie fonti, tra cui letteratura peer-reviewed, libri di testo e letteratura grigia, quest’ultima comprendente la sorveglianza dell’UE e altre relazioni pubblicate dall’ECDC, dall’EFSA e dall’EMA. Per quanto riguarda gli antibiotici, si è tenuto conto delle categorizzazioni fatte dall’AMEG e dalle organizzazioni internazionali (OMS, OIE) prestando attenzione anche al loro contesto e alla loro rilevanza ai criteri per gli antimicrobici destinati all’uso umano. Quando erano disponibili nel pubblico dominio delle informazioni inadeguate sono stati richiesti i pareri di esperti professionisti, ad es. clinici di malattie infettive, microbiologi. Considerando, in particolare, la mancanza di dati pubblicati sull’uso degli antimicrobici al di fuori dei termini di un’autorizzazione all’immissione in commercio per i farmaci veterinari, ulteriori informazioni sul trattamento delle infezioni gravi negli animali nell’UE sono state sollecitate tramite un invito aperto da parte dell’EMA ha presentare i dati.

Raccomandazioni per gli antimicrobici da riservare solo per uso umano ai sensi dell’articolo 37(5)

Di seguito sono riportati gli antimicrobici e i gruppi di antibiotici che dovrebbero essere riservati solo per il trattamento delle infezioni negli esseri umani.